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ERBITUX

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Anticancerígeno. Inhibidor selectivo factor crecim. epidermal.

Información Farmacológica


  • Composición:Cada ml de solución para infusión contiene 2mg de cetuximab como sustancia activo. Cada frasco-ampolla contiene 50ml. Excipientes: fosfato de sodio di-hidrogenado, fosfato di-sódico, cloruro de sodio, agua para inyecciones.
  • Propiedades:Mecanismo de acción: el Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (RFCE) es parte de las vías de signalling involucradas en el control de la supervivencia celular, progresión del ciclo celular, angiogénesis, migración celular e invasión/metástasis celular. Cetuximab es un anticuerpo IgG1 monoclonal y quimérico, que actúa directamente contra el RFCE. Se une al RFCE con una afinidad aproximadamente 5 a 10 veces mayor que los ligandos endógenos y bloquea la función del receptor. Induce la internalización de RFCE y, con ello, produce una reducción de la interacción entre ligante y RFCE. Cetuximab también apunta las células efectoras inmunes citotóxicas hacia las células tumorales que expresan RFCE (citotoxicidad mediada por células, dependiente de anticuerpos, ADCC). Efectos farmacodinámicos: cetuximab inhibe la proliferación de células tumorales humanas que expresan RFCE e induce apoptosis. También inhibe la producción de factores angiogénicos, bloquea la migración de células epiteliales y causa una reducción en la neo-vascularización y metástasis tumoral. Eficacia clínica: se investigó cetuximab en 3 estudios clínicos. Se estudió un total de 524 pacientes con cáncer colorrectal metastásico con manifestación de RFCE que recientemente habían fracasado un tratamiento citotóxico que incluía irinotecán. Se utilizó un ensayo diagnóstico (RFCE pharmDxTM) para la detección inmunohistoquímica de la manifestación de RFCE en material tumoral. Aproximadamente un 80% de pacientes con cáncer colorrectal metastásico seleccionado para estudios clínicos presentaba un tumor manifestando RFCE y por lo tanto se los consideró aptos para el tratamiento con cetuximab.


    La eficacia de la combinación de cetuximab con irinotecán resultó superior a la del monotratamiento con cetuximab, particularmente en términos de porcentaje de respuesta objetiva (PRO), índice de control de la enfermedad (ICE), y tiempo de avance (TA). Sin embargo, el monotratamiento con cetuximab demuestra una considerable eficacia con un perfil de seguridad ventajoso y además representa una opción de tratamiento. En el estudio clínico randomizado, no fue demostrada la supervivencia total (índice de riesgo 0,91: p=0,48). Inmunogenicidad: el desarrollo de anticuerpos anti quiméricos humanos (AAQH) es un efecto de clase específica de anticuerpos quiméricos monoclonales. Títulos mensurables de HACA desarrollaron en 3.7% de los pacientes estudiados. No se observó un efecto neutralizante de cetuximab. La aparición de AAQH no se relaciona con la aparición de reacciones de hipersensibilidad ni con cualquier otro efecto adverso de cetuximab. Propiedades farmacocinéticas: las infusiones intravenosas de cetuximab exhibieron farmacocinética dependiente de la dosis en dosis semanales de 5 a 500mg/m2 de área de superficie corporal. Al administrar cetuximab como dosis inicial de 400mg/m2 de área de superficie corporal, el volumen medio de distribución fue aproximadamente equivalente al espacio vascular (2,91 l/m2 con un intervalo de 1,5 a 6,2 l/m2). La Cmáx media (± desviación estándar) fue de 185±55 microgramos por ml. El aclaramiento medio fue de 0,022 l/h por m2 de área de superficie corporal. Cetuximab tiene una vida media de eliminación prologada con valores que van desde 70 a 100 horas con la dosis recomendada. Las concentraciones séricas de cetuximab alcanzaron niveles estables luego de tres semanas de monoterapia con cetuximab. Las concentraciones peak medias de cetuximab fueron de 155,8 microgramos por ml en la semana 3 y 151,6 microgramos por ml en la semana 8, mientras que las concentraciones intermedias fueron en promedio 41,3 y 55,4 microgramos por ml, respectivamente. En un estudio de cetuximab administrado en combinación con irinotecán, la media de niveles mínimos de cetuximab fue de 50,0 microgramos por ml en la semana 12 y de 49,4 microgramos por ml en la semana 36. Se han descrito diferentes vías que pueden contribuir al metabolismo de los anticuerpos. Todas estas vías involucran la biodegradación del anticuerpo en moléculas menores. Un análisis integrado de todos los estudios clínicos mostró que las características farmacocinéticas de cetuximab no están influenciadas por la etnia, edad, sexo, ni estado renal o hepático. Datos preclínicos de seguridad: se encontró toxicidad de piel a niveles clínicamente relevantes en estudios con animales. Cetuximab indujo toxicidad cutánea severa y complicaciones letales a niveles sanguíneos de aproximadamente 17 veces aquellos alcanzados bajo el régimen de tratamiento estándar en humanos. Los datos preclínicos sobre genotoxicidad y tolerancia local posteriores a vías de administración accidentales no revelaron ningún peligro especial para humanos. No se han llevado a cabo estudios formales en animales para establecer el potencial carcinogénico de cetuximab, para determinar sus efectos sobre la fertilidad en machos y hembras o su potencial teratogénico. No se han realizado estudios de toxicidad con la coadministración de cetuximab e irinotecán. No se dispone a la fecha de datos preclínicos sobre el efecto de los anticuerpos anti-RFCE sobre la curación de heridas. Sin embargo, en modelos preclínicos de curación de heridas, se demostró que los inhibidores de tirosina quinasa selectivos de RFCE retardan la curación de heridas.
  • Indicaciones:ERBITUX, tanto en tratamiento combinado con irinotecán o como único agente, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con manifestación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (RFCE), después del fracaso con el tratamiento citotóxico que incluía irinotecán.
  • Dosificación:Es recomendable que la detección de la expresión del EGFR sea llevada a cabo por un laboratorio clínico experimentado que emplee un método de valoración validado. ERBITUX debe administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en el uso de productos medicinales antineoplásicos. Se requiere de un estrecho monitoreo durante el tiempo de infusión y hasta al menos 1 hora después del término de la infusión. Se debe disponer de un equipo de resucitación. Antes de la primera infusión, los pacientes deben recibir premedicación con un antihistamínico. Se recomienda lo mismo para las infusiones subsiguientes. Para la dosis de irinotecán concomitante, consulte la información del producto. Irinotecán no debe administrarse antes de 1 hora del término de la infusión de cetuximab. Tratamiento inicial: ERBITUX se administra una vez por semana. La dosis inicial es de 400mg de cetuximab por m2 de área de superficie corporal. El período de infusión recomendado es de 120 minutos. La velocidad máxima de infusión no debe exceder los 5ml/min. Tratamiento de mantención: las dosis semanales posteriores son de 250mg por m2 de área de superficie corporal. El tiempo de infusión recomendado es de 60 minutos. La velocidad máxima de infusión no debe exceder los 5ml/min. Se recomienda continuar el tratamiento con ERBITUX hasta el mejoramiento de la enfermedad. Instrucciones de uso y manipulación: ERBITUX es administrado por vía intravenosa a través de filtración en línea con una bomba de infusión, por goteo o con bomba de jeringa. Se debe usar un tubo separado para la infusión, y el mismo debe ser irrigado con 9mg/ml (9%) de solución de cloruro de sodio estéril para inyección al final de la infusión. ERBITUX es una solución incolora que puede contener partículas visibles, amorfas y blanquecinas, que no afectan la calidad del producto. Sin embargo, debe filtrarse la solución con un filtro en línea de 0,2 o 0,22 micrómetros del tamaño de poro durante la administración. ERBITUX es compatible con: bolsas de PE (polietileno), EVA (acetato de vinilo etilo) o PVC (cloruro de polivinilo). Aparatos de infusión de PE, EVA, PVC, polibutadieno, o poliuretano. Filtros en línea de polietersulfona o polisulfona. ERBITUX no contiene ningún conservante antimicrobiano o agente bacteriostático. Por lo tanto, se debe asegurar el manejo en condiciones de asepsia cuando se prepare la infusión. Se recomienda especialmente su uso inmediato una vez abierta la ampolla. ERBITUX debe prepararse de la siguiente manera: filtración en línea con una bomba de infusión o por goteo: tomar una jeringa estéril (mínimo 50ml) y colocarle una aguja adecuada. Extraer el volumen requerido de ERBITUX de la ampolla. Colocar ERBITUX dentro de un recipiente vacío o bolsa estéril. Repetir este procedimiento hasta que se haya alcanzado el volumen calculado. Insertar un filtro en línea adecuado en el tubo de infusión y llenarlo con ERBITUX antes de comenzar la infusión. Administrar por goteo o utilizando una bomba de infusión. Establecer y controlar la velocidad tal como se explicó más arriba. Filtración en línea con bomba de jeringa: tomar una jeringa estéril apropiada (mínimo 50ml) y colocarle una aguja adecuada. Extraer el volumen requerido de ERBITUX de la ampolla. Sacar la aguja y colocar la jeringa dentro del dispositivo de la bomba de jeringa. Tomar un filtro en línea adecuado y conectarlo al equipo de aplicación. Conectar el tubo de infusión a la jeringa, establecer y controlar la velocidad tal como se explicó más arriba, y comenzar la infusión después de llenar el tubo con ERBITUX. Repetir este procedimiento hasta que se haya infundido el volumen calculado. Ocasionalmente los filtros pueden obstruirse durante la infusión. Si aparece una obstrucción del filtro, el mismo debe ser reemplazado.
  • Contraindicaciones:ERBITUX está contraindicado en pacientes con reacción de hipersensibilidad conocida y severa (grado 3 o 4; Instituto Nacional del Cáncer de EEUU - Criterios Comunes de Toxicidad; NCI-CTC) a cetuximab. Para conocer otras contraindicaciones de irinotecán, consulte la información para este medicamento.
  • Embarazo y lactancia:El receptor del factor de crecimiento epidermal (RFCE) interviene en el desarrollo fetal y se sabe que otros anticuerpos IgG1, cruzan la barrera placentaria. No se dispone de datos de estudios con animales ni de datos suficientes sobre el uso en mujeres embarazadas. Se recomienda encarecidamente que ERBITUX sea administrado sólo durante el embarazo o cualquier mujer que no esté utilizando algún tipo de anticonceptivo apropiado si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
  • Reacciones adversas:Se ha reportado hipomagnesemia. Continuando con el análisis de los datos de seguridad de los pacientes que han recibido cetuximab solo o en combinación con irinotecán, en los estudios clínicos con la indicación aprobada, se pueden esperar los siguientes efectos adversos durante el tratamiento con cetuximab. En general, no se ha observado una diferencia clínicamente significativa entre los dos sexos. Alteraciones del sistema inmune: común ( > 1/100, < 1/10). En aproximadamente un 5% de los pacientes pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento con cetuximab; cerca de la mitad de estas reacciones son severas. Las reacciones leves a moderadas (grado 1 o 2) incluyen síntomas como fiebre, escalofríos, náuseas, exantema o disnea. Las reacciones de hipersensibilidad severas (grado 3 o 4) usualmente ocurren durante la infusión de cetuximab o durante la hora siguiente. Los síntomas incluyen una rápida aparición de obstrucción de las vías respiratorias (broncospasmo, estridor, ronquera, dificultad para hablar) urticaria y/o hipotensión (ver Advertencias). Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: muy comunes ( > 1/10). Pueden aparecer reacciones de la piel en más del 80% de los pacientes; aproximadamente 15% de ellas son severas. Principalmente se presentan como exantema de tipo acné y/o, con menos frecuencia, como alteraciones de las uñas (por ejemplo, paroniquia). La mayoría de las reacciones de la piel aparecen dentro de la primera semana de tratamiento. Generalmente se solucionan, sin secuelas, cuando se termina el tratamiento si se tienen en cuenta los ajustes recomendados en las dosis (ver Advertencias). Según NCI-CTC, las reacciones de la piel de grado 2 están caracterizadas por exantema en hasta un 50% del cuerpo, mientras que las de grado 3 afectan de igual o más del 50% del cuerpo. Tratamiento combinado: si se combina cetuximab con irinotecán, también remitirse a la información del producto para este medicamento.
  • Advertencias:Se recomienda el monitoreo de los niveles plasmáticos de magnesio. El suministro de magnesio puede ser necesario. Reacciones de hipersensibilidad: se ha informado de reacciones severas de hipersensibilidad (grado 3 o 4,NCI-CTC) en pacientes tratados con ERBITUX. Los síntomas usualmente ocurrieron durante la infusión inicial y hasta 1 hora después del término de la infusión, pero puede ocurrir después de varias horas. Se recomienda advertir a los pacientes sobre la posibilidad de aparición tardía de síntomas e indicarles contactar a su médico si estos ocurrieran. En el caso de reacciones de hipersensibilidad severas, se requiere de la discontinuación inmediata y permanente de la terapia de cetuximab y puede ser necesario instaurar un tratamiento de emergencia. Se recomienda especial atención en pacientes con estado de rendimiento reducido y enfermedad cardiopulmonar preexistente. Si aparecen reacciones de hipersensibilidad (grado 1 o 2) suaves a moderadas, se puede disminuir la velocidad de infusión. Se recomienda mantener esta velocidad de infusión reducida en las infusiones subsiguientes. Reacciones de la piel: si un paciente experimenta reacciones cutáneas severas (grado 3, NCI-CTC), la terapia con ERBITUX debe ser interrumpida. El tratamiento sólo puede restablecerse, si las reacciones han disminuido a grado 2. Ante la segunda o tercera aparición de reacciones cutáneas severas, la terapia con ERBITUX debe interrumpirse nuevamente. El tratamiento sólo puede restablecerse con un nivel de dosis menor (200mg/m2 de área de superficie corporal luego de la segunda aparición y a 150mg/m2 luego de la tercera), si la reacción ha disminuido a grado 2. Si las reacciones cutáneas severas ocurren una cuarta vez o no disminuyen a grado 2 durante la interrupción del tratamiento, se requiere de la interrupción permanente del tratamiento con cetuximab. Tratamiento combinado: si se combina cetuximab con irinotecán, también remitirse a la información del producto para este medicamento. Efectos sobre la capacidad de conducir y el uso de máquinas: no se han realizado estudios respecto de los efectos sobre la capacidad de conducir y el uso de máquinas. Si los pacientes presentan síntomas relacionados con el tratamiento que afectan su capacidad de concentración y de reacción, se recomienda que no conduzcan vehículos ni que operen máquinas hasta que los efectos se reduzcan. Otros: solamente se han estudiado a la fecha, pacientes con función renal o hepática adecuadas (creatinina sérica ?1.5 veces, transaminasas ?5 veces y bilirrubina ?1.5 veces el límite máximo dentro de los valores normales). ERBITUX no ha sido estudiado en pacientes con uno o más e los siguientes parámetros anormales de laboratorio: hemoglobina < 9g/dl, recuento leucocitario < 3.000/mm3, recuento absoluto de neutrófilos < 1.500/mm3, recuento de plaquetas < 100.000/mm3. La seguridad y efectividad de cetuximab en pacientes pediátricos no han sido establecidas. No se requiere de ajuste de la dosis en los pacientes geriátricos.
  • Interacciones:No existe evidencia que el perfil de seguridad de cetuximab sea influenciado por irinotecán o viceversa. Un estudio de interacción formal con irinotecán en humanos mostró que la farmacocinética de ambas drogas no cambiaba cuando se los usaba combinados. No se han realizado otros estudios formales de interacción con ERBITUX con humanos.
  • Incompatibilidades:No debe mezclarse ERBITUX con otros productos medicinales aplicados por vía intravenosa, ya que no se dispone de datos sobre compatibilidad. Debe usarse un tubo de infusión separado.
  • Sobredosificación:No existe experiencia con dosis únicas mayores a 500mg/m2 de área de superficie corporal.
  • Presentación:ERBITUX (cetuximab) se presenta en un frasco-ampolla con tapa y sello de 50ml, de uso único que contiene 100mg de cetuximab en forma de líquido estéril, libre de preservante e inyectable. Un frasco-ampolla por envase.